Wytyczne te można streścić w następujących punktach:
1. Wyniki badań potwierdzają korzyści z zastosowania chemioterapii w stopniu IV NDRP u pacjentów ze stanem ogólnym PS w skali ECOG 0 i 1, a także najprawdopodobniej PS = 2. Metaanaliza badań porównujących skuteczność chemioterapii wobec najlepszego postępowania objawowego (BSC) w NDRP w stopniu IV wykazała znamienną redukcję ryzyka zgonu (p < 0,0001), przy czym pacjenci z PS = 2 odnosili mniejszą korzyść aniżeli pacjenci z PS równym 0 lub 1.

2. U pacjentów z PS równym 0 lub 1 należy zastosować chemioterapię 2-lekową, przy czym preferowane są schematy oparte na pochodnych platyny, gdyż cechują się one wyższymi odsetkami odpowiedzi i marginalnie dłuższymi przeżyciami całkowitymi. Schematy 2-lekowe bez pochodnych platyny są alternatywą dla pacjentów, którym nie można podać pochodnych platyny. Klinicyści mają do wyboru kilka kombinacji schematów 2-lekowych, przy czym wyniki z badań wskazują na nieco wyższą skuteczność schematu cisplatyna/docetaksel wobec cisplatyna/winorelbina w NDRP ogółem, oraz na wyższą skuteczność kombinacji cisplatyna/pemetreksed względem cisplatyna/gemcytabina w rakach niepłaskonabłonkowych a także wyższą skuteczność kombinacji cisplatyna/gemcytabina względem cisplatyna/pemetreksed w rakach o histologii płaskonabłonkowej. Schematy 3-lekowe nie polepszają wyników leczenia, natomiast są związane ze znacznie wyższą toksycznością terapii.

3. U pacjentów z PS = 2 należy zastosować chemioterapię 1-lekową. Sam wiek pacjenta nie powinien być czynnikiem decydującym o wyborze rodzaju chemioterapii, gdyż pacjenci starsi (powyżej 65 a nawet 70 lat) mogą odnieść podobne korzyści jak pacjenci młodsi, przy czym ryzyko wystąpienia u nich objawów toksycznych jest wyższe.

4. Schematy chemioterapii powinny zawierać cisplatynę lub karboplatynę w połączeniu z jednym z leków trzeciej generacji: decetakselem, gemcytabiną, winorelbiną, paklitakselem, pemektreksedem, irynotekanem. Dane wskazują, iż schematy zawierające cisplatynę (w stosunku do karboplatyny) cechują się wyższymi odsetkami odpowiedzi a także mogą wydłużać przeżycia całkowite w połączeniu z lekami trzeciej generacji. Jednak wybór między cisplatyną a karboplatyną powinien opierać się także na specyficznej toksyczności danego leku.

5. Leczenie pierwszej linii NDRP w stopniu IV powinno być zakończone po potwierdzeniu progresji choroby lub po 4 cyklach u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie. U chorych odpowiadających na leczenie nie należy podawać więcej niż 6 cykli chemioterapii 2-lekowej (uwaga: aktualne wytyczne ASCO nie zawierają jeszcze zatwierdzenia przez FDA pemetreksedu do leczenia podtrzymującego u pacjentów z zaawansowanym NDRP!).

6. Gefitynib może być użyty w terapii I linii u pacjentów z aktywującą mutacją w genie EGFR (badanie IPASS opisane we wcześniejszym Przeglądzie). U pacjentów bez mutacji w genie EGFR lub bez oznaczonej mutacji, postępowaniem z wyboru jest chemioterapia cytotoksyczna.

7. Bewacyzumab w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie powinien być dołączony do chemioterapii I linii karboplatyna+paklitaksel u pacjentów z PS ≤ 1, prawidłową funkcją głównych organów i bez: histologii płaskonabłonkowej, przerzutów do mózgu, znacznego krwioplucia, doustnej antykoaguloterapii w zakresie terapeutycznym, klinicznie jawnej choroby niedokrwiennej serca i niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego. Przy dobrej tolerancji, bewacyzumab może być kontynuowany aż do momentu progresji choroby. U pacjentów starszych dodanie bewacyzumabu do chemioterapii nie przyniosło wyraźnej poprawy w zakresie przeżycia całkowitego, natomiast wiązało się ze zwiększoną toksycznością leczenia.

8. Cetuksymab może być dodany do chemioterapii I linii cisplatyna + winorelbina u pacjentów z potwierdzoną immunohistochemicznie ekspresją receptorów EGFR w komórkach guza. W badaniu FLEX dodanie cetuksymabu do chemioterapii cisplatyna + winorelbina wydłużyło czas przeżycia całkowitego o 1,2 miesiąca, a różnica ta osiągnęła znamienność statystyczną (p = 0,0441). Podobnie jak bewacyzumab, cetuksymab może być kontynuowany aż do progresji choroby przy dobrej tolerancji leczenia.

9. U pacjentów w dobrym stanie ogólnym po niepowodzeniu chemioterapii I linii opartej na związkach platyny, zaleca się stosowanie leków o udowodnionej skuteczności w II linii leczenia NDRP w stadium IV tzn. docetakselu, pemetreksedu, erlotynibu i gefitynibu.
Docetaksel podawany co tydzień cechuje się mniejszą toksycznością leczenia w stosunku do schematu podawania co 3 tygodnie, przy porównywalnej skuteczności terapii.
Wyniki badań wskazują na mniejszą toksyczność pemetreksedu w stosunku do docetakselu a także na mniejszą skuteczność pemetreksedu względem docetakselu w rakach o histologii płaskonabłonkowej, stąd FDA zatwierdziła pemetreksed do stosowania w II linii leczenia NDRP wyłącznie o histologii niepłaskonabłonkowej.
Jeżeli pacjent nie otrzymał inhibitorów kinaz tyrozynowych w I linii a posiada mutację aktywującą w genie EGFR, wtedy erlotynib lub gefitynib jest lekiem preferowanym w II linii leczenia NDRP.

10. Po niepowodzeniu terapii II linii, pacjenci w stanie ogólnym PS 0-3, u których nie stosowano wcześniej erlotynibu lub gefitynibu, mogą otrzymać erlotynib w ramach terapii III linii NDRP.

11. Aktualnie nie ma wystarczających danych przemawiających za rutynowym oznaczaniem markerów molekularnych w komórkach guza i ustalaniem na ich podstawie rodzaj chemioterapii. Jednakże wstępne wyniki z dostępnych badań wskazują, że:
a) inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI) wykazują się znacznie większą skutecznością w przypadku guzów z nadekspresją recptorów EGFR/amplifikacją genu EGFR oraz w przypadku obecności mutacji aktywujących EGFR
b) cetuksymab wykazuje wyższą skuteczność w przypadku dodatniej amplifikacji FISH genu EGFR
c) TKI nie są skuteczne w przypadku guzów z mutacją genu KRAS
d) skuteczność dubletów chemioterapii opartych na cisplatynie wydaje się być większa w przypadku niskiej ekspresji enzymu ERCC1 (excision repair cross-complementing group 1) w komórkach guza
e) skuteczność dubletu cisplatyna + gemcytabina vs.sama gemcytabina lub inne schematy chemioterapii wydaje się być wyższa w komórkach guza z niską ekspresją RRM1 (ang. ribonucleotide reductase subunit 1)
f) w badaniu ECOG 4599 (karboplatyna + paklitaksel +/- bewacyzumab) wykazano, że wyjściowe stężenie VEGF jest związane z średnim czasem wolnym od progresji choroby, a u pacjentów z wysokim stężeniem VEGF uzyskano znamiennie lepsze odpowiedzi na leczenie kombinacją bewacyzumab + chemioterapia niż samą chemioterapią.

12. W celu dokładniejszej klasyfikacji histologicznej NDRP, należy pozyskać większą ilość materiału tkankowego niż podczas biopsji cienkoigłowej do badania cytologicznego.

Sebastian Ochenduszko

Klinika Onkologii
Szpital Unwersytecki
ul. Śniadeckich 10
31-531 Kraków
tel.: (+48 66) 815 78 53